Ethan Hunt (Tom Cruise) steckt in einem russischen Gefängnis fest, aus dem er mithilfe seiner Kollegen der Impossible Mission Force (IMF) in einer spektakulären Rettungsaktion ausbricht. Dem Ausbruch folgt eine Mission in den Kreml, wo Hunt geheime russische Raketencodes beschaffen soll. Diese brauchen die USA, um die Gefahr abzuwehren, die vom brandgefährlichen Wissenschaftler Kurt Hendricks (Michael Nyqvist) ausgeht. Dieser droht, nachdem er seinerseits Atomraketencodes in seinen Besitz gebracht hat, mit einer Nuklearattacke auf die USA, um eine heisse Runde im neuen kalten Krieg anzufachen. Hunts Operation im Inneren des Kremls gerät ausser Kontrolle, und eine gewaltige Explosion zerstört grosse Teile des russischen Regierungssitzes. Hinter all dem steckt Hendricks, der mit dem Anschlag Hunt in eine Falle locken wollte. Kurze Zeit später werden tatsächlich der Superagent und sein Team für die Katastrophe verantwortlich gemacht. Um die Beziehungen zu Russland nicht zu gefährden, leitet die US-Regierung das Phantom Protokoll ein; dieses bewirkt, dass die Existenz der Impossible Mission Force ab sofort verleugnet wird. Auf sich allein gestellt müssen Hunt und seine drei letzten Mitstreiter William Brandt (Jeremy Renner), Jane Carter (Paula Patton) beziehungsweise Benji Dunn (Simon Pegg) nun ihre Unschuld beweisen und Hendricks von seinem finsteren Plan abhalten. Die Reise führt nach Dubai, in den Burj Khalifa, das höchste Haus der Welt.

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