Die übergewichtige Tammy (Melissa McCarthy) wird vom Pech verfolgt. Das beginnt damit, dass sie, nach einem Zusammenstoss mit einem Hirschen, verspätet zur Arbeit kommt und daraufhin von ihrem Chef umgehend gefeuert wird. Doch nicht nur der Job als Hamburgerbraterin ist weg. Auch ihre Schrottkarre gibt kurz darauf den Geist auf, und nachdem sie ihren Mann zu Hause mit der Nachbarin erwischt hat, ist auch ihre Ehe im Eimer. Tammy ist am Boden zerstört und will nur noch weg von all dem Elend. Wie aber das Weite suchen ohne Geld und fahrbaren Untersatz? Tammys ebenso trink- wie lebensfreudige Grossmutter Pearl (Susan Sarandon) bietet darauf der Enkelin an, ihren Wagen und ihr Erspartes zu opfern, sofern sie Tammy auf ihrer Flucht begleiten darf. Widerwillig stimmt ihre Enkelin zu und lässt sich sogar breitschlagen, die Niagarafälle anzusteuern. Einen Ort, den Pearl schon als kleines Kind besuchen wollte.

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