Nachdem der schüchterne Junge Peter Parker im ersten Teil von einer genetisch manipulierten Spinne gebissen wurde, was ihm Spinnen-ähnliche Superkräfte bescherte, beschloss er, diese für den Kampf gegen das Böse einzusetzen und erschuf sein Alter Ego Spider-Man. Im zweiten Teil des Webb-Remakes führt Peter Parker als Spider-Man kein leichtes Leben: Auf der einen Seite fühlt er sich dazu verpflichtet die Menschen von New York zu beschützen, auf der anderen Seite bemüht er sich um die Beziehung zu seiner großen Liebe Gwen Stacy. Eigentlich steht seinem Glück nichts im Wege. Er hat jedoch Grace' Vater versprochen, sie nicht in Gefahr zu bringen. Stets hin- und hergerissen zwischen seiner Verantwortung als Spider-Man, der Konfrontation mit seiner Vergangenheit und seiner Liebe zu Gwen, fällt es ihm schwer, dieses Versprechen einzuhalten. Die Lage spitzt sich zu, als Oscorp-Mitarbeiter Max Dillon durch einen Arbeitsunfall zum buchstäblich unter Strom stehenden Bösewicht Electro mutiert, der den Times Square zerstört und auch vor noch größeren Übeltaten nicht zurückschreckt. Zu allem Überfluss erfährt Peters Freund Harry Osborne, dass er eine unheilbare Krankheit geerbt hat und dadurch Züge seines verhassten Vaters annimmt. Bei dem Versuch, sich mit einem Oscorp-Serum selbst zu heilen, kommt es zu Komplikationen. Er wird zum wahnsinnigen Superschurken Green Goblin, der Spider-Man nach dem Leben trachtet und Gwen entführt.

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