Neville ist der letzte bekannte Überlebende in New York City und sendet seit drei Jahren verzweifelt Botschaften, um andere Überlebende zu finden. Lichtscheue Mutanten beobachten ihn und warten auf einen Fehler. Neville glaubt, dass die Zukunft der Menschheit von ihm abhängt und versucht, das Virus mit seinem immunen Blut zu bekämpfen. Als Einzelkämpfer steht er einer gewaltigen Übermacht gegenüber, während die Zeit gegen ihn arbeitet.

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