Auf einer staubigen Bahnstation im amerikanischen Westen schießt ein Fremder drei Revolvermännern nieder. "Mundharmonika" (Charles Bronson), wie der schweigsame Namenlose genannt wird, sucht nach dem Bandenchef Frank (Henry Fonda). Dieser arbeitet im Auftrag des schwerkranken Eisenbahnbarons (Gabriele Ferzetti) und beseitigt jeden, der den Bau der Pazifikstrecke behindert. Skrupellos töten Frank und seine Killer den verwitweten Landbesitzer McBain (Frank Wolff), der mit seinen Kindern die Ankunft seiner neuen Ehefrau aus New Orleans erwartet. Als die elegante Jill (Claudia Cardinale), die ihre Vergangenheit als Prostituierte hinter sich lassen möchte, mit dem Zug eintrifft, ist ihre künftige Familie bereits tot. Auf der Farm erwartet sie der berüchtigte Bandit Cheyenne (Jason Robards, jr.), der sich die rätselhafte Bluttat nicht in die Schuhe schieben lassen möchte. Frank, der längst eigene Pläne verfolgt, sieht in der überraschend aufgetauchten Alleinerbin die Möglichkeit, sich ein wohlhabendes Leben aufzubauen. Während Jill zwischen die Fronten einer Auseinandersetzung auf Leben und Tod gerät, ahnt Frank nicht, warum ihn "Mundharmonika" verfolgt. Erst als es zum Showdown kommt, erfährt er, was es mit der bedrohlichen Melodie auf sich hat. In den 1960er Jahren etablierte der Regisseur und Autor Sergio Leone mit der 'Dollar'-Trilogie den Italowestern als ebenso eigenständiges wie lukratives Genre. Mit "Spiel mir das Lied vom Tod" schuf er anschließend ein Meisterwerk, das in jeglicher Hinsicht vor Vollkommenheit und Superlativen strotzt. Dazu zählen die famosen Schauspielleistungen der Hollywoodlegende Henry Fonda, des Actionstars Charles Bronson und der italienischen Filmdiva Claudia Cardinale ebenso wie die erzählerische Bildgestaltung von Tonino Delli Colli und die opernhafte Musik von Ennio Morricone. Die Titelmelodie, nach der "Once Upon a Time in the West" hierzulande benannt wurde, zählt bis heute zu den bekanntesten Kompositionen der Filmgeschichte.

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